L’introduzione dell’immunoterapia ha rappresentato una svolta nella gestione di tumori come il melanoma o il tumore al polmone. A differenza della chemioterapia, non colpisce direttamente il tumore, ma aiuta il sistema immunitario a riconoscerlo e combatterlo, con risposte che possono portare all’eradicazione della malattia anche in fase avanzata.
Tuttavia, altri tumori solidi, tra cui la maggior parte dei tumori del colon-retto, del pancreas e della mammella, non rispondono oggi ai farmaci immunoterapici perché sono “freddi” dal punto di vista immunologico, cioè poveri di segnali capaci di attivare le difese immunitarie.
Secondo un nuovo studio, però, una molecola sperimentale sarebbe in grado di accendere “segnalatori” sul tumore, trasformandolo in un bersaglio per il sistema immunitario ed estendendo il beneficio dell’immunoterapia a tumori che oggi ne sono esclusi.
La ricerca, a cura di ricercatrici e ricercatori di IFOM, l’Istituto AIRC di Oncologia Molecolare, delle Università degli Studi di Torino e di Milano, e pubblicata sulla rivista Cancer Discovery, si è concentrata su uno dei sistemi che mantengono fedele l’informazione contenuta nel DNA, il cosiddetto “mismatch repair”, il meccanismo cellulare che corregge gli errori che si accumulano quando il DNA viene copiato durante la replicazione cellulare.
Una molecola sperimentale, NP1867, è capace di bloccare in modo selettivo PMS2, una delle proteine chiave del sistema di “mismatch repair”, riproducendo farmacologicamente lo stato di riconoscibilità da parte del sistema immunitario. «Nel tumore del colon-retto solo una piccola quota dei casi metastatici, circa il 5%, presenta le caratteristiche molecolari che oggi permettono di predire una buona risposta all’immunoterapia; nel tumore del pancreas questa percentuale scende a circa l’1-3%, mentre nel tumore della mammella il beneficio è per ora limitato. Ma i risultati ottenuti con il nostro studio dimostrano che è possibile usare una molecola per trasformare un tumore inizialmente invisibile al sistema immunitario in uno riconoscibile e quindi trattabile con immunoterapia. È un cambio di paradigma: non colpiamo solo la crescita del tumore, ma ne riscriviamo il dialogo con l’organismo», commenta Alberto Bardelli, direttore scientifico di IFOM e professore ordinario presso l’Università degli Studi di Torino.
Le nuove mutazioni generate dal trattamento agiscono come piccoli “segnalatori molecolari”: producono proteine anomale che il sistema immunitario può riconoscere più facilmente, rendendo visibile un tumore che prima sfuggiva alle difese dell’organismo. L’originalità dell’approccio sta nel fatto di puntare a guidare l’evoluzione tumorale verso uno stato vulnerabile all’immunoterapia. «Nel 2017 abbiamo pubblicato su Nature la dimostrazione che i tumori con difetti naturali del mismatch repair rispondono in modo straordinario all’immunoterapia. Quella scoperta ha posto una domanda precisa: possiamo indurre artificialmente questo stato nei tumori che oggi ne sono privi? Questo studio risponde sì. È un passo concettuale importante ed un cambio di prospettiva con implicazioni molto concrete per il trattamento di tumori oggi ancora resistenti», spiega Giovanni Germano, professore associato di Istologia ed embriologia umana al Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale dell’Università degli Studi di Milano e coautore dell’articolo.
I tumori derivati da cellule pretrattate con NP1867 hanno mostrato un ritardo di crescita e in alcuni casi una regressione completa dopo l’immunoterapia con anti-PD-1, mentre i tumori non pretrattati con NP1867 restavano completamente resistenti. Le prospettive aperte dallo studio sono molto ampie: la possibilità di rendere sensibili all’immunoterapia tumori oggi refrattari, in particolare quelli colorettali e pancreatici, oltre ad altre neoplasie note per essere immunologicamente “fredde”.
